Der Mississippi ist mit mehr als 3800 Kilometern der drittlängste Strom der Erde. Der Film unternimmt eine Zeitreise in die Vergangenheit des Stroms. Computeranimationen und Spielszenen führen in die Zeiten Marks Twains, des spanischen Konquistadors de Soto oder der frühen französischen Entdecker. Von der geologischen Entstehung bis zu den Millionenstädten, die heute an seinen Ufern liegen, war es ein weiter Weg. Der Mississippi, auch "Ol' Man River" genannt, ist ein Fluss der Superlative: Sein Einzugsgebiet hat die Größe des indischen Subkontinents, sein Lauf misst mehr als 3800 Kilometer vom Quellgebiet im Itascasee in Minnesota bis zur Mündung in den Golf von Mexiko. Die Tierwelt, die an den Ufern des Mississippi lebt, ist beeindruckend: Bisons und riesige Alligatoren, im Wasser selbst Fische wie Knochenhecht und Löffelstör, die es bereits seit prähistorischen Zeiten gibt.